阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等都是针对EGFR基因突变的肺癌靶向药，面对如此繁多的药物选择，Del19突变患者怎样才能“用对药”呢？ 

在我国，约有50%的非小细胞肺腺癌患者携带EGFR基因突变[2]，其中多数突变亚型为19号外显子缺失突变（简称Del19）[3]。现有临床研究证实，不同亚型的EGFR突变对靶向药会呈现不同的治疗效果。因此，要是确认Del19突变，患者可能更需要考虑使用对Del19突变最有效的靶向药。毕竟，是否“用对药”在很大程度上将影响后续的治疗效果，甚至能决定患者“活多长”。

关于“用对药”这个问题，通常有三个因素值得Del19突变患者多加考虑：

1.靶向药抑制Del19突变的能力

一项发表在《Cancer Science》的文献指出，科学家通过临床前的体外细胞实验发现，不同靶向药抑制Del19突变的能力存在较大差异[1]。

（图为靶向药对不同突变亚型抑制能力的综合评价）

该实验以IC50作为评估靶向药抑制能力差异的指标。什么意思呢？IC50即半数抑制浓度，指的是药物实现最大抑制效果50%时的浓度。说得更通俗一些，该数值越小，代表药物抑制突变的能力越强。

实验结果显示，几乎所有一代、二代和三代靶向药都有抑制Del19突变的能力，但第二代靶向药阿法替尼和达可替尼抑制Del19突变的能力更突出，理论上可能更有效控制Del19患者的肿瘤进展。

当然，选择有效治疗Del19突变的药物，衡量其抑制突变的能力只是第一步，药物使患者“活得长”才是见真章。

2.靶向药的生存数据

如果用跑步比赛来比喻肺癌治疗过程，我们肯定希望这是一场“马拉松”比赛，让患者尽可能地“活得长”，那么在治疗Del19突变这一“跑道”上，哪款靶向药会最有潜力成为“MVP选手”？

通过比较各靶向药的随机临床试验（Randomized controlled trial）和真实世界数据（Real World Evidence）,第二代靶向药阿法替尼在治疗Del19突变方面显然“更胜一筹”，给患者带来了更好的生存获益。

LUX-Lung 6 针对中国亚组的研究证实，相比化疗，阿法替尼可以延长中国Del19突变患者的OS（中位总生存期）15.35个月[4]。同样在真实世界研究中，阿法替尼治疗Del19突变患者的疗效也保持一致，甚至更为优异。

最近发表在《Future Oncology》的一项真实世界研究表明[5]，Del19患者初始治疗使用阿法替尼后序贯奥希替尼，OS（中位总生存期）高达45.7个月，掰一掰手指，竟有将近4年的生存时间！

而多项来自亚洲国家的真实世界研究也显示，阿法替尼治疗19号外显子缺失突变的mPFS（中位无进展生存期）数据尤为亮眼。在韩国，确诊肺癌后便用上阿法替尼的Del19患者，其mPFS竟飙升至19.1个月，远远高于吉非替尼的15.0月和厄洛替尼的16.3个月！[6]

3.靶向药提高T790M突变丰度的能力

肺癌治疗除了是一场“马拉松”，也是一场“持久战”。奔着“活得久”的目标，患者既要考虑靶向药的生存数据，还要考虑当靶向药出现耐药突变，是否能找到“靶向接力棒”来抑制新的突变。

我们都知道，T790M突变是所有第一或第二代靶向药耐药后难以回避的“治疗瓶颈”。不过，随着医学进步，近年面世的第三代靶向药奥希替尼已经可以抑制T790M突变[7]，延续患者的生命。

有了奥希替尼这一“EGFR靶向治疗防守线”，T790M突变不再可怕，最可怕的反而是出现其他尚未有靶向治疗方案的耐药突变。从逆向思维思考，如果可以尽可能增加T790M突变概率，对患者延续EGFR靶向治疗应该更有利。就这点看，Del19突变患者无疑是“幸运”的，因为研究证实，相比其他突变亚型，Del19突变有高达73%的概率会出现T790M突变，也就是说，Del19突变患者本身就更有机会用上奥希替尼“接力”后续的治疗[8]。

那么下一步，Del19突变患者如何能帮助奥希替尼这位“接力选手”发挥的更好呢？这就与T790M突变丰度息息相关了。

T790M突变丰度，是基因检测报告中一个容易被忽视的指标，侧面反映肿瘤组织中含有T790M突变的癌细胞数量。其实早在2011年，广东省人民医院的吴一龙教授团队就提出，EGFR突变丰度与靶向药的疗效存在一定关联，突变丰度越高，靶向药的治疗效果会越好。[9]

T790M突变作为一种EGFR突变亚型，其丰度自然也与靶向药疗效相“挂钩”。由此推断，如果能提高T790M突变丰度，就等于给奥希替尼增添更有杀伤力的“装备”，更有效治疗肿瘤。

近年已有研究证实，相较于一代靶向药，阿法替尼由于具备不可逆的阻断机制，能更为显著提高T790M突变丰度[10]，即阿法替尼更“强化”奥希替尼的治疗效果。具体表现在，Del19患者经阿法替尼治疗后再使用奥希替尼，所获得的mPFS（中位无进展生存期）更长。据一项真实世界研究显示，在Del19突变亚型的亚组中，阿法替尼序贯奥希替尼的mPFS达到了30.6个月！[11]

看似本文信息量有点大，但总览上述多个研究，我们可以归纳出三个重要结论：

·从药物代谢动力学分析，不同靶向药抑制EGFR突变的能力不尽相同，Del19突变患者最好选择更有力抑制突变的二代靶向药；

·Del19突变患者初始治疗使用阿法替尼，生存获益更明显；

·Del19突变患者初始使用EGFR-TKI靶向治疗后，后续出现T790M突变的概率高达73%，为序贯奥希替尼提供了机会；阿法替尼较一代靶向药显著提高了T790M突变丰度，序贯奥希替尼的疗效更好；

坦白说，阿法替尼由于之前在国内上市较晚，患者相对关注较少，不过客观公正地评价，这款靶向药可圈可点之处还真不少。小编最近就获悉，阿法替尼被世界卫生组织列入了最新版《基本用药目录》，这代表着阿法替尼的治疗有效性、安全性和可及性都获得了全球认可。而早在去年，阿法替尼在国内也被纳入了医保，患者的用药负担可以大大减轻，从这点考虑，在靶向治疗开始时就使用阿法替尼治疗的性价比可能更高，更有助于患者实现长期生存。